PML B-Box 2 trimerization yields a cysteine triad for arsenic binding in APL therapy

那仁满都拉教授

浙江大学医学院

浙江大学癌症中心

浙江大学第一附属医院血液病研究所

时间：2023年12月15日（星期五）10:00

地点：思明校区卢嘉锡楼202报告厅

厦门大学谱学分析与仪器教育部重点实验室

2023年12月9日

报告人简介：

那仁满都拉，浙江大学医学院，教授；浙江大学第一附属医院血液病研究所，教授（双聘）；浙江大学癌症中心，教授；日本昭和药科大学客座教授（Adjunct Professor）；蒙古国药科大学客座教授；巴基斯坦Government College University Faisalabad，兼职教授；浙江省杰出青年、浙江省医坛新秀、浙江省151人才第二层次、浙江省卫生领军创新人才。主要从事关于三氧化二砷（砷代谢产物）治疗白血病的分子机制、创新疗法（热激和核酸适配体等）治疗血液疾病及临床转化、药物（靶向药物、化疗药等）对细胞器的毒性分子机理等方面的研究；在Cancer Discovery、Blood Cancer Discovery、Cell Reports、Research、Blood Cancer Journal等期刊共发表论文80篇，授权专利8项；已主持国家自然科学基金委项目7项及科技部项目3项；美国化学学会Chem. Res. Toxicol.和Elsevier学术期刊Toxicol. Appl. Pharmacol.和Toxicol. Lett.及Oxford Press所属Toxicology Research的编委；教育部科学技术进步奖二等奖、浙江省科学技术进步奖一等奖、中华医学科技二等奖等奖。

报告摘要：

急性早幼粒白血病（APL）中，15和17号染色体上的PML和RARα基因发生易位产生PML/RARα融合蛋白，进而导致疾病的发生。而三氧化二砷（ATO）能够靶向降解PML或PML/RARα融合蛋白，其作为单一疗法对APL患者的治愈率已达70%以上，开创了小分子靶向治疗白血病的先河。然而，临床上仍然有部分患者由于PML的B-box2结构域发生基因突变而出现砷剂耐药现象，但B-box2的具体功能和耐药机制尚未被阐明。那仁满都拉教授团队首次解析了PML蛋白B2结构域的晶体结构，并基于对C213V这一关键突变体的探究，突破性发现了三价砷离子通过直接与以Cys213（半胱氨酸）为中心的PML三聚体结合，进而发挥靶向治疗作用。该研究从生化角度揭示了三氧化二砷能够特异性治疗APL而对其他类型AML疗效不佳的根本原因，为临床靶向药物的开发和克服三氧化二砷耐药提供了重要的理论依据。